Je Alzheimerova choroba dědičná?

Vše, co potřebujete vědět o genech a jejich vlivu na Alzheimerovu chorobu

Geny, malé a neznámé

Vědecká definice genu¹ by zněla „krátký segment DNA tvořený proteiny“. Jiná definice říká, že je to „přenositelná jednotka biologické dědičnosti“. Pokud je tedy gen krátkým segmentem DNA, nazýváme genom celkovou sekvenci DNA, kterou vlastní živé bytosti nebo určitý druh. Ale poučným nebo metaforickým způsobem lze říci, že geny jsou postavami našeho příběhu.

DNA je nukleová kyselina, která obsahuje genetické instrukce používané při vývoji a fungování živých organismů.

Její hlavní funkcí je ukládání informací pro stavbu buněk, proteinů a dalších molekul. V každé lidské buňce se nachází více než 22 000 genů seskupených do 23 párů chromozomů s nezbytnými informacemi pro náš růst, vývoj a fungování^2,3.

DNA je navíc zodpovědná za dědičný přenos, tedy za genetickou informaci, která se přenáší z rodičů na děti. Jak se ale tato genetická informace přenáší z generace na generaci?

Všichni máme dvě varianty každého z našich genů, jednu dědíme po matce a jednu po otci. Každou takovou verzi genu nazýváme alela. Například gen ABO⁴, který kóduje protein lidské krevní skupiny ABO, má alespoň tři alely: A, B a O.

Kombinace genů, které jsme zdědili, se nazývá genotyp, zatímco fenotyp je výsledkem toho, jak se na našem těle projeví, že je nositelem těchto genů v interakci s prostředím.

Jsou mutace dobré nebo špatné?

Genom všech lidí na světě je z 99,9 % podobný. Jakkoli se náš vnější vzhled liší, lišíme se sotva o 0,1 %⁵. A proč vypadáme tak odlišně? Protože malý počet genů zahrnuje mnoho genetických variant zodpovědných za fenotypovou variabilitu, kterou vidíme a vnímáme.

Mutace je hlavním zdrojem genetické variability⁶. Je to základní vlastnost DNA, díky které probíhá evoluce, ve které hraje roli přírodní výběr a predispozice. Ačkoli je frekvence nebo rychlost mutací velmi nízká (řádově 10-5 na osobu nebo živou bytost a generaci), opakující se mutace genu může v populaci způsobit záměnu jedné alely za jinou.

Mutace má preventivní adaptivní charakter; to znamená, že se děje náhodně, aniž bychom věděli, jestli bude pro organismus užitečná nebo škodlivá, ale jakmile se to stane, zapíše se to do jeho genomu.

Je Alzheimerova choroba dědičná?

Většina z nás zná Alzheimerovu chorobu, nebo už o ní slyšela. Jedná se o typ neurodegenerativního onemocnění, které způsobuje především problémy s pamětí a chováním. Symptomy se obvykle rozvíjejí kolem 65. roku věku a časem se zhoršují, až do chvíle, kdy znemožňují každodenním životní úkony a činí postiženou osobu zcela závislou na ostatních.

Víme ale skutečně, co se děje uvnitř těla a jaké jsou možné příčiny? V mozku postiženém Alzheimerovou chorobou jsou neurony poškozeny nahromaděním proteinů (Amyloid a Tau), které způsobují, že mezi sebou ztrácejí spojení⁷ a nakonec vyvolají jejich zánik.

V 95 % případů je Alzheimerova choroba výsledkem kombinace genetických⁸ faktorů, faktorů životního prostředí a životního stylu, které člověka v průběhu života ovlivňují. Zbývajících 5% případů, definovaných jako časná nebo dědičná Alzheimerova choroba⁹, se obvykle objeví před 65. rokem věku s agresivnějším a/nebo rychlým zhoršováním, zejména v důsledku mutací v genech: amyloidní prekurzorový protein (APP), presenilin -1 (PSEN1) a/nebo Presinilin-2 (PSEN2).

Genetický podíl na riziko vzniku Alzheimerovy choroby se odhaduje na 60–80 %¹⁰   a pravděpodobně se skládá z kombinace běžných a vzácných alel se výrazným mírným až středním vlivem na riziko onemocnění, navíc k interakcím gen-gen a gen-prostředí.

Nyní se v budete v duchu ptát, na jaké úrovni je současný genetický výzkum? V kontextu současné lidské genetiky umožnil vývoj nových technik navrhnout celogenomové screeningové studie (GWAS) identifikující více než 80 genů^11–13 spojených s Alzheimerovou chorobou, z nichž nejvýznamnější je gen APOE, detekovaný před téměř 30 lety^14,15. Navzdory tomu tyto signály představují sotva 31% genetické variace onemocnění, což znamená, že většina genetického rizika zůstává stále nejasná¹⁶.

Poznání rizika Alzheimerovy choroby za pomoci prediktivní medicíny

V současné době si lze budoucnost zdraví lidí představit čtením jejich genomu. Dosud byla medicína preventivní, diagnostická a terapeutická, ale s rozvojem genomiky může být i prediktivní a personalizovaná.

Analýza DNA člověka může poskytnout údaje o existenci jedné nebo několika mutací v jeho genomu, které ho s určitou pravděpodobností  predisponují nebo ho činí v budoucnu¹⁷ náchylným k rozvoji onemocnění, jako je například rakovina. A nejenom dotyčného člověka, ale i jeho rodinu.

Personalizovaná a cílená medicína by neexistovala bez znalosti našeho genomu. Na základě genetických variant, kterých je pacient s určitým onemocněním nositelem, dokážeme předvídat, jaký druh léčby by mu měl být poskytnut¹⁸. Není využita generická léčba, a vybírají se s velkou přesností ty nejlepší formy léčby, vyhovující jednotlivým genotypům.

V medicíně je tento postup už při některých onemocněních realitou a my v Ace pracujeme dál na tom, abychom v nepříliš vzdálené budoucnosti mohli předvídat i rozvoj Alzheimerovy choroby.

Seznam použitých zdrojů:

1. Definition of gene – NCI Cancer Dictionary – National Institute of Cancer. Accessed April 13, 2022. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/gene
2. Human Genome Project FAQ. Accessed April 13, 2022. https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ
3. ¿Cuántos genes tenemos los humanos? – Gen-Ética. Accessed April 13, 2022. https://montoliu.naukas.com/2020/11/30/cuantos-genes-tenemos-los-humanos/
4. The ABO blood group – Blood Groups and Red Cell Antigens – NCBI Bookshelf. Accessed April 13, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2267/
5. Human Genomic Variation. Accessed April 13, 2022. https://www.genome.gov/dna-day/15-ways/human-genomic-variation
6. Mutation. Accessed April 13, 2022. https://www.genome.gov/genetics-glossary/Mutation
7. Alzheimer’s & Dementia | Alzheimer’s Association. Accessed April 13, 2022. https://www.alz.org/alzheimer_s_dementia
8. Schellenberg GD, D’Souza I, Poorkaj P. The genetics of Alzheimer’s disease. Curr Psychiatry Rep. 2000;2(2):158-164. Accessed August 29, 2016. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11122949
9. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, et al. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet. 1999;65(3):664-670. doi:10.1086/302553
10. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, et al. Role of Genes and Environments for Explaining Alzheimer Disease. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(2):168. doi:10.1001/archpsyc.63.2.168
11. de Rojas I, Moreno-Grau S, Tesi N, et al. Common variants in Alzheimer’s disease and risk stratification by polygenic risk scores. Nat Commun. 2021;12(1):3417. doi:10.1038/s41467-021-22491-8
12. Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet 2022. Published online April 4, 2022:1-25. doi:10.1038/s41588-022-01024-z
13. Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, et al. A genome-wide association study with 1,126,563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2021;53(9):1276-1282. doi:10.1038/S41588-021-00921-Z
14. Soininen HS, Scbeltens P. Early diagnostic indices for the prevention of Alzheimer’s disease. Ann Med. 1998;30(6):553-559. doi:10.3109/07853899809002604
15. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997;278(16):1349-1356. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9343467
16. PG R, KB H, K B, et al. Assessment of the genetic variance of late-onset Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2016;41. doi:10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2016.02.024
17. Gibson G. On the utilization of polygenic risk scores for therapeutic targeting. Barsh GS, ed. PLOS Genet. 2019;15(4):e1008060. doi:10.1371/journal.pgen.1008060
18. Escott-Price V, Schmidt KM. Probability of Alzheimer’s disease based on common and rare genetic variants. Alzheimer’s Res Ther. 2021;13(1):1-9. doi:10.1186/S13195-021-00884-7/FIGURES/3